Schwerin – Für Tammy (Melissa McCarthy) läuft es wirklich schlecht: Erst fährt sie ihr ohnehin sehr klappriges Auto zu Schrott, dann verliert sie ihren Job in einem Burgerladen. Sie will nur noch nach Hause und sich an der Schulter ihres Mannes ausweinen. Dieser vergnügt sich jedoch gerade mit der Nachbarin im heimischen Bett. Tammy will nur noch weg. Allerdings fehlen ihr sowohl die finanziellen Mittel, als auch der fahrbare Untersatz, um ihren Fluchtplan in die Tat umzusetzen.
Die einzige Person, an die sie sich nun wenden kann, ist ihre Alkohol-kranke Großmutter Pearl (Susan Sarandon). Sie ruft sie an und die beiden Frauen begeben sich auf einen heißen Ritt zu den Niagara Fällen. Diese wollte Pearl schon immer mal besuchen und Tammy muss kurzerhand mitkommen. Genervt von der Tatsache, dass ihr Ausbruch aus dem Alltag eigentlich ganz anders hätte laufen sollen, realisiert Tammy jedoch, dass ihr die teils halsbrecherische Fahrt mit ihrer Großmutter langsam Spaß zu machen beginnt.